DNA EXTRACROMOSOMALE NEI TUMORI: COSI’SI ATTIVANO GLI ONCOGENI
29 Settembre 2026
Il DNA extracromosomale nei tumori rappresenta uno dei fronti più interessanti della ricerca sui meccanismi che sostengono la crescita delle cellule cancerose. Uno studio dell’Università degli Studi di Napoli Federico II e dell’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN) contribuisce a chiarire come questi anelli di materiale genetico possano organizzarsi nel nucleo e favorire l’attivazione degli oncogeni. La ricerca, pubblicata su Nature Communications, unisce biologia molecolare e fisica teorica, mostrando quanto l’organizzazione del DNA nello spazio possa incidere sul suo funzionamento.
Per comprendere il significato della scoperta bisogna partire dagli oncogeni. I geni che regolano normalmente la crescita e la divisione delle cellule possono contribuire allo sviluppo del cancro quando subiscono alterazioni, diventano eccessivamente attivi o vengono presenti in un numero troppo elevato di copie. In queste condizioni, i segnali che dovrebbero accompagnare una proliferazione controllata possono favorire la trasformazione tumorale. Studiare come venga amplificata la loro attività significa quindi indagare uno dei processi centrali della malattia.
In alcune cellule tumorali, parte del materiale genetico si trova su molecole circolari esterne ai normali cromosomi, indicate con la sigla ecDNA. Questi anelli rimangono all’interno del nucleo e possono contenere sia oncogeni sia elementi che ne regolano l’espressione. La loro presenza è rilevante perché può contribuire alla crescita del tumore, alla diversità tra le cellule che lo compongono e alla resistenza ai trattamenti. Il problema scientifico riguarda dunque anche il modo in cui queste molecole interagiscono e costruiscono ambienti favorevoli all’attività dei geni.
Al centro del lavoro c’è Mario Nicodemi, ricercatore dell’INFN e professore della Federico II. Il gruppo ha utilizzato modelli della fisica dei polimeri per descrivere le interazioni tra ecDNA e BRD4, una proteina coinvolta nella regolazione dell’espressione genica. Secondo il quadro delineato dalla ricerca, queste interazioni favoriscono l’aggregazione spontanea degli anelli attraverso un processo di separazione di fase. Si formano così condensati biomolecolari: strutture dinamiche nelle quali determinate molecole si concentrano e possono interagire più efficacemente.
Dentro questi condensati, l’organizzazione tridimensionale assume un ruolo decisivo. Gli anelli di DNA possono stabilire contatti reciproci e creare specifici domini di interazione, chiamati I-TADs. In tali regioni, alcuni oncogeni incontrano più frequentemente gli elementi che ne favoriscono l’espressione. La vicinanza fisica diventa quindi una componente della regolazione: il condensato costituisce un ambiente capace di potenziare selettivamente determinate attività genetiche, oltre all’effetto prodotto dall’aumento del numero di copie.
Lo studio, firmato tra gli altri da Mattia Conte, è stato pubblicato il 5 agosto 2026 e ha esaminato gli ecDNA contenenti MYC nella linea cellulare di carcinoma colorettale COLO320-DM. Il modello spiega perché le fusioni PVT1-MYC beneficino di un incremento delle interazioni regolatorie, mentre la copia canonica di MYC presente sugli anelli non riceve lo stesso potenziamento. La disposizione dei siti di legame per BRD4 contribuisce a determinare questa selettività. Anche aggregati di circa sei anelli possono mostrare un forte arricchimento dei contatti; l’effetto tende poi a saturare per l’ingombro delle molecole.
Le previsioni strutturali sono state confrontate con dati sperimentali ottenuti mediante HiChIP e ChIA-PET. I ricercatori hanno inoltre analizzato JQ1, un inibitore BET che interferisce con le interazioni mediate da BRD4. Nel modello, il composto disperde i condensati e abolisce i domini di contatto. Gli esperimenti di RT-qPCR hanno rilevato una brusca riduzione della trascrizione dei geni esaminati oltre una determinata concentrazione, coerente con il meccanismo previsto.
Il risultato offre una base per esplorare strategie dirette contro l’organizzazione del DNA extracromosomale nei tumori. La prospettiva è intervenire sulle interazioni che sostengono l’attività oncogenica. Rimane però una ricerca condotta attraverso modelli e cellule tumorali in laboratorio: questi risultati non dimostrano l’efficacia di una terapia nei pazienti. Il loro valore sta nell’individuare un meccanismo preciso, sul quale costruire ulteriori verifiche e nuove ipotesi terapeutiche.
#DNAExtracromosomale #ecDNA #Tumori #Oncogeni #RicercaSulCancro #FedericoII #INFN #MarioNicodemi #MattiaConte #BRD4 #MYC #BiologiaMolecolare #dodici #dodicimagazine #dodicimagazine.com
Nature Communications
Università Federico II
INFN
National Cancer Institute